| 如果“多囊肾”这三个字改变了你的生活或者你家人的生活的话，那么你一定已经听说过一个让人感到心寒的说法了——常染色体显性多囊肾（ADPKD），只能控制不能根治，迟早要透析或者。但是从2026年开始，这条叙事线就会被修改了。全世界各个地方的研究人员同时在同一个赛道上取得了突破，“终身控制疾病”到“有可能对病因进行干预”的转折点已经初现端倪。把大家问得最多的问题理清楚，不要拐弯抹角。首先要弄明白的是：多囊肾的“根”在哪里…… 如果“多囊肾”这三个字改变了你的生活或者你家人的生活的话，那么你一定已经听说过一个让人感到心寒的说法了——常染色体显性多囊肾（ADPKD）只能控制不能根治，迟早要透析或者。但是从2026年开始，这条叙事线就会被修改了。全世界各个研究小组同时在同一个赛道上取得突破，从“终身控制疾病”到“有可能对病因进行干预”的转折点已经初现端倪。把大家问得最多的问题理清楚，不要拐弯抹角。  首先要弄清楚的是，多囊肾的根本原因是什么？ ADPKD属于比较常见的遗传性肾脏疾病之一，患病率为1/1000左右，我国受此影响的人群估计有上百万人。它的病因并不是吃了什么东西引起的，而是由于PKD1或者PKD2基因出现致病性的突变所导致的——这两个基因分别编码多囊蛋白(PC1/PC2)，突变之后肾小管上皮细胞的行为就变得异常了，一个个液性的囊肿接连不断地出现，并且慢慢地侵蚀正常的肾脏组织，伴随着高血压、腰痛以及反复发生的尿路感染，在最后阶段会发展为肾功能衰竭。 过去的几十年中，在临床上批准过的疾病修饰药物就是托伐普坦（vaptans类），它可以减缓囊肿的增长速度、延缓肾脏功能下降的过程，但是不能修复基因缺陷本身，并且出现多尿、肝酶检测等副作用的人很多。因此，“是否可以从基因的角度来解决这个问题”就成了整个领域的执着追求。 热门进展之一就是反义寡核苷酸（ASO），这是距离临床最近的一种“上游调控”途径 该条线路的设计十分巧妙：不是直接去“修基因”，而是先把剩下的健康的基因解压。 研究显示，miR-17这种微RNA过度表达，就像刹车一样阻止PKD1/PKD2蛋白质的合成。ASO药物就是充当“阻断器”，和miR-17结合之后可以暂时把miR-17给“封住”，使得多囊蛋白的翻译得以恢复，进而从源头上减缓囊肿的发展速度。 代表管线包括Farabursen(RGLS4326)以及其后续迭代分子，在II期临床试验中已经出现了一些值得重视的结果：治疗之后肾脏体积的增长速度有所减缓、尿液中的PKD蛋白相关的标志物也有所回升、总体上安全性可以接受。根据多家行业的分析预测，在三期成功的情况下，到2027年之前可能会有一款基于基因的ADPKD药物上市。——这里的“疾病修饰层面的突破”并不是一句空话，而是有一定的依据，并且还要留有余地。 热门进展二：CRISPR碱基编辑——直接“改正错别字”的想法也进入了肾脏领域 如果把ASO比喻成松开刹车的话，那么碱基编辑就是用精密扳手来修正DNA上一个有害的碱基。 到2026年底或者2026年初的时候，会有几个重要的线索相继出现： 梅奥诊所李晓刚教授团队在*Nature Communications*上发表了关于使用AAV9载体将CRISPR相关的腺嘌呤碱基编辑器(ABE)递送到人源化的ADPKD小鼠模型中的研究结果，在一次给药之后就可以修复PKD1位点上的有害碱基(R3277C)，囊肿的增长速度减缓了，心脏肥厚得到了缓解，并且动物存活时间也有所增加。柏林Max Delbrück Center/Kaminski团队在*Molecular Therapy*上的工作也证实了碱基编辑可以使人和小鼠来源的PKD1缺陷细胞中恢复多囊蛋白的表达，并且在小鼠体内递送之后肝囊肿负荷明显减少（肝囊肿正好是托伐普坦无法触及的地方）。 用一句话来概括这块的意义就是：这证明了“直接碱基修正”可以在体内的ADPKD关键突变上实现并且有效，但是它仍然处于临床前或者非常早期的转化阶段，要达到常规临床使用的水平还有许多障碍需要跨越，包括递送效率、脱靶安全性、规模化生产和监管审批等等。 热门进展三：递送问题正被一一解决 基因治疗的老问题是两个字：送不到。肾脏结构很复杂，细胞分布广泛，无论是用病毒载体还是非病毒载体都失败了。但是最近发生了一件有趣的事情—— 肾脏特异性的启动子所驱动的AAV系统可以使得编辑活性只停留在肾脏而不会到处乱窜；脂质纳米颗粒(LNP)逆向输尿管灌注等方式，在动物实验中已经证明了比传统的静脉注射方式具有更好的肾脏靶向性[3附摘]；学术界也开始认真考虑“突变不依赖型”的方法（即不对某个具体的突变进行干预，而是提高其他健康的基因拷贝的数量），对于占据ADPKD大部分位置的“异质性突变群”而言，这是一条很实际的选择。 热门Qu0026A：读者所关心的五个问题 Q1：基因疗法目前可以使用吗？在哪里可以做呢？ 目前还没有任何基因疗法被批准用在ADPKD疾病的临床治疗当中。CRISPR碱基编辑以及ASO都处在临床试验或者临床前的关键验证阶段。目前普通人可以做的事情就是参加正规三级甲等医院的遗传性肾脏疾病随访项目、留意注册临床试验的信息（从正规途径获取），而不要相信那些宣称已经上市可以使用的非正规宣传。 Q2：囊肿已经很大了，基因治疗还有机会吗？ > 这个问题也是学术界自己都还在思考的。现有的动物实验表明越早治疗效果越好，在囊肿处于活跃扩张阶段、肾脏功能还有余地的时候进行干预要比等到纤维化已经固定之后再处理好得多。因此，“早筛早管”的价值被一再重申。 Q3：基因检测有必要做吗？ 非常有必要，但是并不是为了“选择疗法”（目前没有选择的权利），而是为了确定突变类型（PKD1和PKD2之间的区别、截断突变与错义突变的区别）、评估家族遗传风险、指导生育决策（比如PGT-M植入前阻断）、在未来的分层试验中找到自己应该站的位置。 Q4：不吃托伐普坦的话，靠“养生”可以吗？ > 不建议自己停止使用。血压控制、低盐饮食、不使用肾毒性的药物、定期做影像学和肾功能检查等都是目前有充分证据支持的做法。生活方式干预（包括体重控制、适当的体育锻炼以及一些饮食方式的研究）可以起到一定的辅助作用，但是不能代替规范化的随访。 Q5：什么时候可以见到“可用”的基因疗法呢？ 保守估计，在2026-2027年间ASO类管线将会首先达到获批的标准；到2027-2030年的时候，基因编辑路线也将会进入到人体试验的深水区。但是“可用”并不等于“人人适用”，最终一定是要经过基因型分层、肾功能分期以及风险评估之后的个体化的决定。 写在 多囊肾基因治疗到2026年，并不是“明天就能治愈”的故事，而是曾经被认为只能进行姑息治疗的一个领域，在此之前第一次接触到了病因层面干预的门把手。对于患者以及家属而言，目前最明智的做法就是保持现状（规范随访、控制血压）、补充信息（做基因检测、了解家族史）、关注正规临床进展，不要被夸大其词的话术所引导，也不要因为过去绝望的经历而错失未来的希望。 本文所涉及的内容只作科普用途，并不能代替医生的专业诊断和治疗建议。具体的方案要根据正规医院专科医生面对面就诊的结果来确定。 | 